シクロホスファミド（CP/CYC：cyclophosphamide・エンドキサン）

作用機序

ナイトロジェンマスタード（窒素マスタード）系のアルキル化薬に分類される。窒素マスタードのN-メチル基をcyclin phosphamideに置き換えたもの。

プロドラッグであり、活性代謝物によるDNAのアルキル化が生じる。これによってDNAが架橋され、その複製や合成が阻害されてアポトーシスが引き起こされる。アルキル化薬による架橋はRNAや蛋白質にも形成される。

細胞分裂中の細胞のみならず、細胞周期のいずれの段階においても作用する。自己免疫疾患に投与した場合、T細胞・B細胞いずれも減少するが、B細胞の方が感受性が高いという報告がある。

薬理

代謝

CPの環状構造が肝臓のcytochrome P450により開裂される（4-hydroxycyclophosphamide・4-OH CP）と細胞内へ入り、活性代謝物であるphosphoramide mustardと、主に膀胱・心毒性の原因となるacroleinに変換される。

分布

活性代謝物は蛋白質結合性が高く、脳・脳脊髄液を含むあらゆる組織に分布する。胎盤通過性が想定されており、母乳中にも少量存在することが知られている。経口または経静脈投与により１時間後には最高血漿濃度に達し、速やかに4-OH CPが形成される。

排泄

血漿からの半減期は5-9時間。48時間までに排泄が完了する。主に尿中へ排泄される。その10-20%がCP、一部が活性代謝物、残りは不活化された代謝物。

肝障害時：CPの半減期は延長するものの毒性は増強しないため、投与量の調節は必要ない。

腎障害時：毒性は増強しないが、中等度～高度の腎障害ではパルス療法での初期投与量を30%減量し、白血球数をみながら用量を調節する。CPは透析で除去される。

＊Nat Rev Clin Oncol. 2009;6(11):638-47.

適用

適用疾患

各種悪性疾患

治療抵抗性のリウマチ性疾患：全身性エリテマトーデス・全身性血管炎・多発性筋炎/皮膚筋炎・強皮症・混合性結合組織病・血管炎を伴う難治性リウマチ性疾患

ネフローゼ症候群

禁忌

ペントスタチンを投与中の患者

本剤の成分に対し重篤な過敏症の既往歴のある患者

重症感染症を合併している患者

相対的禁忌

活動性感染症：潜在性感染症（結核・HBV・HCVなど）についても要検討。

好中球減少症

重度の肝障害：肝代謝

出血性膀胱炎の既往

不適切な避妊・妊娠および授乳中

使用前の注意

検査

血球測定

血清Crと尿検査

肝機能検査（アルブミンを含む）

B型・C型肝炎ウイルス感染

潜在性結核のスクリーニング（IGRA）

女性における子宮頸癌およびヒトパピローマウイルス感染のスクリーニング

女性における妊娠検査

生殖能力温存

男性

射精した精液の凍結保存：CP投与前のサンプルを採取。投与前の採取ができなければ、投与後1-2週間で遺伝子異常のリスクが最大となるため、CP完了後6-12か月後に遅らせることが推奨されている。

女性

リスク評価

高リスク（>70%の女性が治療後に無月経となる）：CP総量が5g/m2（>40歳）・7.5g/m2（<20歳）

中間リスク（30-70%の女性が治療後に無月経となる）：CP総量が5g/m2（30-40歳）

方法

胚（受精卵）凍結・未受精卵子凍結・卵巣組織凍結

GnRHアゴニスト療法：時間的・医学的に上記の凍結が困難である場合に検討する。最初のCP投与の10-14日前にGnRHアゴニストの初回投与を行うのが理想。緊急治療の場合は2回目のCP投与の10-14日前に投与を行う。CPとGnRHを同時に投与すると、卵胞が過剰に刺激されるため、CPによる卵巣損傷の程度を増加させる可能性がある。

避妊

CPには催奇形性がある。CP投与前～投与終了後3-6か月間は避妊を行う。

P.jirovecii予防

ST合剤

使用方法

①内服CP

連日または隔日。1-2mg/kg/日。

内服中は水分を増やす。原則として半年以内に中止し、他の免疫抑制薬による維持に切り替える。

②間欠静注IVCY

500-1000mg/m2（+NS 200-250mL）→２時間でDIV。

基本は高用量（750mg/m2）、副作用の程度次第で調整検討。

月１回×６回（2週間後の白血球≧3000/μLを保つように増減）。その後、３か月ごとにDIV、合計２年まで。

③低用量IVCY

500mg点滴を２週間ごとに合計６回。

使い分け

治療効果の強さ・副作用は、①＞②＞③の順。

効果発現は数日後～２週間ほど。

①はステロイド治療の効果が不十分・または減量すると再燃するというときに併用する。

②は内服に比べて副作用頻度が低く、治療効果も（血管炎以外では）同等と考えられる。

③は難治性の膠原病症例に対してステロイドと併用して、500mgを週１回、3週間程度点滴し、副作用が少なかったと報告あり。

IVCYの用量調整

白血球数による調整

投与開始後は、白血球数≧3,000/μLかつ好中球数≧1,500/μLを維持できるように調整する。

次回投与までに

• 白血球数の最低値が1,000/μL未満または好中球の最低値が500/μL未満：投与を中止
• 白血球数の最低値が1,000-2,000/μL、好中球の最低値が500-1,000/μL：用量を40%減にする
• 白血球数の最低値が2,000-3,000/μL、好中球の最低値が1,000-1,500/μL：用量を20%減にする

次回投与予定日に

• 白血球数≧4,000/μLかつ好中球数≧2,000/μL：上記に従って投与
• 白血球数≧4,000/μLかつ好中球数≧2,000/μLを満たさない：満たすまで投与を延期。次回の投与量は上記からさらに25%減にする。

腎機能・年齢による調整

年齢 / 血清Cr	1.7-3.4mg/dL	3.4-5.7mg/dL
60歳未満	15mg/kg/回	12.5mg/kg/回
60歳以上70歳未満	12.5mg/kg/回	10mg/kg/回
70歳以上	10mg/kg/回	7.5mg/kg/回

＊Rheumatology(Oxford).2014;53(12):2306-9.

副作用

分類

積算量による毒性・確率的

易感染

卵巣機能不全（20歳代後半を過ぎるとリスクが高まる）

血液悪性疾患

膀胱癌

１回の用量に依存

骨髄抑制

出血性膀胱炎

SIADH

悪心

骨髄抑制

白血球減少

用量依存性。IVCY後、顆粒球は14日目・リンパ球は7日目ごろに最も低下することが多い。

血小板減少

通常量のパルス療法ではあまり影響されない。長期の経口投与では減少する傾向がある。

感染症

パルス療法より経口投与のほうが起こりやすい。P.jirovecii・帯状疱疹など。

出血性膀胱炎・膀胱癌

特に長期にわたる経口投与で問題になる。CPの代謝産物であるacroleinが原因とされる。acroleinは腎から排泄され、膀胱上皮障害を引き起こす。

非糸球体性血尿は経口CP投与で約50%に生じ、投与期間・投与量に関連している。

膀胱癌は総量25gまたは投与期間12か月を超えると相対危険度が上昇し、総量100gまたは投与期間2.5年以上は特に高くなる。

悪性腫瘍

膀胱癌に加えて、白血病・皮膚癌・子宮頸癌などの悪性腫瘍のリスクが上昇する。

生殖系

男性

精子の遺伝子変化・精子数の減少・不可逆的な無精子症を起こす可能性がある。

CP累積投与量が多いほどリスクが上昇する。

投与終了後に精巣機能の回復が見込める。

女性

卵胞の枯渇・卵巣の収縮や線維化により、不妊症や早発卵巣機能不全を起こす可能性がある。

その他

嘔気・嘔吐：投与前に制吐薬を使用して予防する

脱毛：可逆的・重症度は様々・完全な脱毛はまれ

SIADHによる低Na血症

肺臓炎・肺線維症・心毒性・アレルギー反応

催奇形性：妊娠中の投与は避けるべき

Wasabi nose：一過性の鼻咽頭不快感を生じることがある

引用・参考文献

Nat Rev Clin Oncol. 2009;6(11):638-47.

Rheumatology(Oxford).2014;53(12):2306-9.